تریزومی 18
تریزومی 18 نیز مانند تریزومی 21 در اثر جدا نشدن آنافازی کروموزوم 18 در گامت مادری رخ می دهد و همانند داون دارای فرم های غیر تریزومی کامل، مانند جا به جایی کروموزومی نیز هست. سن بالای مادران خطر این بیماری را افزایش میدهد وبه همین دلیل مادران مسن باید تحت مشاوره ژنتیک سلولی برای حاملگی قرار گیرند. نوزادان،دارای عقب ماندگی ذهنی، نارسایی رشد و بد شکلی قلب هیپرتونی،گوش های بد شکل و پایین، دست های مشت شده، پاشنه های برجسته وناخن های هیپوپلاستیک و میکروگناسی (چانه کوچک) هستند و معمولاً پیش از دو ماهگی فوت می کنند.
تریزومی 13 نسبت به دو تریزومی قبلی بروز کمتر و مرگ و میر بیشتری دارد ولی همانند دو تریزومی قبلی با افزایش سن مادر دچار افزایش بروز و احساس نیاز به مشاوره ژنتیک می شود. احتمال عود این بیماری کم است (حدود2%) . این سندرم بر اثر جدانشدن کروموزومی در انافاز میوز مادری ایجاد می شود و 20% موارد ناشی از جا به جایی های نامتعادل است. اغلب نوزادان قبل از سه ماهگی فوت می کنند. در فنوتیپ این بیماران عقب ماندگی ذهنی و رشد، هولوپروزانسفالی (عدم تقسیم پروزانسفال) عدم تشکیل نیمکرده و لوب های مغزی، میکروفتالمی، شکاف چشم کولوبوما و گاهی آنوفتالمی مشاهده میشود. ناشنوایی و بدشکلی گوش ، لب و کام شکری و ناهنجاری های دست و پا مثل پلی داکتیلی وجود دارد. نقایص احشایی به صورت نقایص قلبی، کلیه پلی کیستیک، نهان بیضگی ، رحم دو شاخه و تخمدان هیپوپلاستیک بروز می کند.
سندرم های حذف اتوزومال
حذف های کروموزومی قابل شناسایی در سیتوژنتیک گاهی موجب بروز سندرم های خاص و قابل تشخیصی می شود که بروزی حدود 1 در 7000 دارد. شناخته شده ترین حذف کروموززومی در این سندرم اغلب تک فریاد گربه اتفاق می افتد. در این سندرم اغلب تک گیر است وم از وراثت خاصی پیروی نمی کند حذف کروموزومی در بازه ای در حدود 2q15 شناسایی شده است که موجب بروز فنوتیپ خاصی این بیماری می شود که در آن صدای گریه نوزاد شبیه صدای گربه است. فنوتیپ آن عقب ماندگی ذهنی و رشدی در قلب و مغز، میکروسفالی، هیپرتلوریسم، گوش های پایین، آرواره کوچک و چین های اپیکانتال است.
بیماری ها به علب حضور چندین ژن متوالی در قطعه حذف شده هستند و باعث نام گذاری این سندرم ها به نام سندرم های ژنی پیوسته شده است. مطالعات دقیقتر نشان دهنده توالی های مستعد برای باز آرایی های ژنی در نقاط حذف یا مضاعف شده در این بیماری هاست که باعث الگوی نو ترکیبی مشابهی در آنها میشود. سندرم دی جرج یا پرده ای قلبی صورتی که نوعی اختلال اتوزومی غالب است در نتیجه یک حذف بسیار ریز در 22q11 است که نقایص قلبی به صورت تترالوژی فالو (تنگی دریچه ریوی، نقص دیواره بین بطنی آئورت جا به جا شده و هیپرتروفی بطن است) و فقدان دریچه یا آترزی شریان ریوی و هیپوپلازی تیموس و پاراتیروئید مهمترین اثرات احشایی آن هستند. نوعی مضاعف شدگی نادر در 22q11.2 موجب سندرم چشم گربه ای دیسمورفیک با سه یا چهار قطعه مضاعف شده ژنی می شود.
کروموزوم های جنسی و وظایف آنها
کروموزوم های جنسی به علت حساسیت ویژه ای که برای ژن های آنها شناسایی شده است از اهمیت ویژه ای در مطالعات سیتوژنتیک برخوردار هستند. این کروموزوم ها با وجود ساختمان متفاوتشان ، در میوز با یکدیگر جفت میشوند و عامل اصلی تعیین جنسیت هستند. آنچه که در واقع تعیین کننده اصلی جنسیت فرد است حضور یا عدم حضور کروموزوم y است که در مطالعات سیتوژنتیک همواره برای تعیین جنسیت فرد بررسی می شود و تعداد کروموزوهای x ربط چندانی به جنسیت فرد ندارد.
کروموزوم y و تعیین جنسیت
روند کلی تعیین جنسیت در جنین انسان از مکانیسم زیر پیروی می کند. در پایان هفته ششم تکامل سلول های زایای بدون از کیسه زرده به طرف ستیغ تناسلی مهاجرت میکنند و به همراه طناب های جنسی، گنادهای ابتدایی را که نمایز نیافته هستند ایجاد می کنند. حضور ژن های فعال روی کروموزوم y موجب تشکیل ساختار بیضه و ترشح اندوژن ها و ایجاد سلول های اسپروماتوگونی، سرتولی و لایدیگ می شود. در صورت فقدان این ژن ها مسیر طبیعی غده جنسی اولیه از هفته 12بارداری به سمت ایجاد تخمدان و فولیکول های بدون سوق داده میشود. ستیغ های تناسلی دو گونه مجرای تناسلی دارند که مزونفریک (ولفی) و پارامزونفریک (مولری) نام دارند. در اه سوم در جنین مذکر ترشح آندروژن موجب رشد مجاری مزونفریک و ترشح ماده مهار کننده مولری از سلول های سرتولی و سرکوب مجاری پارامزونفریک می شود. در جنس مؤنث به طور طبیعی مجاری پارامزونفریک رشد می کند و مزونفریک تحلیل می رود.
تمامی تغییرات فوق به علت حضور ژن های خاصی در کروموزوم y است که روی کروموزوم x همتایی برای آن یافت نشده است. در مطالعات سیتوژنتیک مناطقی از کروموزوم های x,y در هنگام میوز I با یکدیگر سیناپس می دهند و این نشان دهنده اشتراک ژنی این دوکروموزوم است. مناطق مشترک در هر دو کروموزوم x,y را اتوزوم کاذب می نامند. ژن های تعیین جنسیت خارج از مناطق اتوزوم کاذب کروموزوم y قرار دارند. در مقابل روی کروموزوم x ژن های زیادی یافت میشوند که مشابهی روی کروموزوم y ندارند و به طور طبیعی مسئول بروز صفات زنانه هستند.
در میان ژن های منحصر به کروموزوم y ژن روی YP نقش کلیدی را در تعیینن جنسیت انسان بازی می کند. این ژن کد کننده عامل تعیین کننده بیض یا TDF در مردان است. TDF احتمالاً یک فاکتور رونویسی از ژن های تمایز دستگاه تناسلی مردانه است.
به علت نزدیکی این ژن با مناطق اتوزمال کاذب گاهی این ژن طی نوترکیبی های ناشی از تبادل متقاطع جابجا می شود به کروموزوم x انتقال می یابد. گامت های ناسی از این نوترکیبی ناهنجار موجب ترکیب تولید مردان xx و یا زنان xy میگردد.
از ژن های فعال دیگر کروموزم Y در تعیین جنسیت، ژن های AZF یا فاکتور آزوسپرمی روی کروموزوم Yp را می توان نام برد که حذف آنها موجب بروز آزوسپرمی یا اولیگوسپرمی درافراد می شود. این ژن ها DAZ (حذف شده در آزوسپرمی) است که یک پروتئین اتصالی به RNA موجود در سلول های زایای بیضوی را کد می کند. ژن های دیگری روی YP نیز مسئول ناباوری مران هستند که عملکرد تعدادی از آنها شناسایی شده است. سایر ژن های تعیین جنسیت روی کروموزوم x و اتوزوم ها قرار دارند.
کروموزوم x
کروموزوم x همان گونه که ذکر شد در هر دو جنس دارای نقش های کلیدی و اساسی است و حضور ژن های منحصر به این کروموزوم اهمیت خاصی را برای آن در سلول ایجاد کرده است. اختلالات سیتوژنیک بر روی کروموزوم x افراد زنده بیشتری را نسبت به سایر کروموزوم باقی می گذارد که نشان دهنده تحمل بیشتر انسان نسبت به این ناهنجاری هاست. از سوی دیگر حضور مضاعف ژن های اتوزومال کاذب در زن در علت حضور دو کروموزوم x نظریه ای را مطرح کرد که بنا بر آن ژن های زیادی بر روی یک کروموزوم x در سلول های پیکری زنان غیرفعال تلقی می شوند و در روند پروتئین سازی و نسخه برداری نقشی ندارند. این کروموزوم ها در مطالعات سیتوژنتیک به صورت یک هتروکروماتین اینترفازی خاص به نام جسم بار شناخته میشود و تنها در زمان تقسیم میوز ازحالت غیرفعال در می آید و به تأخیر دچار رونویسی می گردد. در هر فرد تنها یک کروموزوم x کاملاً فعال وجود دارد و هر تعداد کروموزوم x اضافی به صورت جسم بار در مطالعات سیتوژنتیک قابل مشاهده است.
بررسی ها نشان می دهد که غیرفعال شدن کروموزوم x درنتیجه متیلاسیون سیتوزین های مناطق تنظیمی ژن ها و چند تغییر و دیگر در هیستون ها صورت میگیرد. البته این غیرفعال شدن در مورد بعضی از ژن های وابسته به 8 که اهمیت حیاتی دارند و بیشتر در بخش xp واقعند صورت نمیگیرد و حدود 10 تا 15% از این ژن ها در هر کروموزوم x زنان فعال هستند. فاکتور تعیین کننده غیرفعال شدن کروموزوم x روی xq واقع است و XIST نام دارد. ژن XIST روی کروموزوم غیرفعال بیان میشود و در کروموزوم های x فعال مردان و زنان خاموش است. این ژن یک RNA غیر رمز گردان متصل به x را که با کروموزوم x غیرفعال در ارتباط است کد می کند.
فرضیه لیون مطرح کننده جزئیات غیرفعال شدن کروموزوم x است. سه مورد اول متعلق به فرضیه اولیه اند و موردهای بعدی طی بررسی های دقیق تر بعدها به آن ملحق گردیده است. اصول فرضیه لیون بدین قرار است.
- همه کروموزوم های x بجز یکی از لحاظ ژنتیکی غیرفعالند.
- غیرفعال شدن تصادفی کروموزوم x پدری یا مادری در اوایل رویان سازی رخ می دهد.
- افراد مونث طبیعی موزائیک و دارای دو جمعیت سلولی هستند. یکی دارای x غیرفعال پدری و گروهی دارای x غیرفعال مادری
- هر دو کروموزوم x در هنگام گامتوژنز فعال هستند.
- غیرفعال شده تصادفی کروموزوم x نواحی لازم برای رشد و نمو طبیعی را در بر نمی گیرد.
- در اختلالات ساختمانی درون کروموزوم x، ناهنجار غیرفعال و x سالم فعال می ماند.
- در جا به جایی های x اتوزوم، x طبیعی غیرفعال و x ناهنجار باقی ماند.
در مورد آخر فرضیه لیون نشان دهنده انتخاب طبیعی برای جلوگیری از حذف ژن های x سالم و اتوزوم طی روند غیرفعال سازی است.
در غیر فعال شدن کروموزوم x اگر محل شکستگی روی کروموزوم x منطبق بر یک ژن مغلوب وابسته به x باشد، غیرفعال شدن کروموزوم x طبیعی باعث بروز این بیماری به صورت یک صفت همی زیگوت در زن می گردد (یعنی حضور حتی یک آلل از صفت مغلوب برای بیمار شدن کافی می شود). کروموزوم x استعداد ویژه ای برای جهش ها و حذف های ریز و شکستگی ها دارد که این جهش ها به صورت بیماری های سندرم مختلف از جمله سندرم x شکننده بروز می کنند. این سندرم ها اغلب دارای یک علامت مشخصه هستند که عقب ماندگی ذهنی آنهاست و نیز بیان کننده نقش کروموزوم x در پیشرفت و تکامل ذهنی.
اختلالات کروموزوم های جنسی
اختلالات کروموزوم های جنسی نیز مطابق اختلالات اتوزوم می تواند ساختمانی یا تعدادی باشد. اختلال در کروموزوم های جنسی با فنوتیپ های خاص معمولاً مثل تأخیر بلوغ، آمنوره (عدم قاعدگی)، ناباروری و ابهام تناسلی همراه است. این اختلالات بسیار بیشتر از اختلالات اتوزومال به صورت موزائیک دیده می شوند و معمولاً فنوتیچ های آنها نقایص کمتری را نشان می دهند. در بین اختلالات ساختمانی کروموزوم های جنسی که شیوع کمی نیز دارند ایزوکروموزوم بازوی بلند I(xq)X به صورت کلی یا موزائیک از همه رایج تر است. نتیجه این نقص بروز سندرم ترنر است. اختلالات تعداد در کروموزوم های جنسی به علت فنوتیپ خفیف آن ، تعداد در کروموزوم های جنسی به علب فنوتیپ خفیف آن، تعداد زیادی از تولد های زنده همراه با نقایص کروموزومی را تشکیل میدهند. این امر با غیرفعال شدن کروموزوم x تشدید میشود. شایع ترین اختلالات تعداد تریزومی ها (xyy,xxy,xxx) و یک مونوزومی مشهور به نام سندرم ترنر هستند. مورد اخیر استثنائاً عامل سقط های خودبه خودی بیشماری در مبتلایان میشود. برای اختلالات کروموزوم های جنسی بجز سن بارداری مادر عامل مستعد کننده خاصی شناخته نشده است.
سندرم کلاین فلتر
سندرم کلاین فلتر ناهنجاری حضور کروموزوم های اضافی x در مجاورت کروموزوم y است که دامنه این کروموزوم های اضافی را شایع ترین حالت آن که یک کروموزوم اضافی است (xxy) تا کاریوتیپ نادر سه کروموزوم اضافی (xxxxy) گسترده است. در این افراد کروموزوم های اضافی اگرچه غیر فعال میشوند ولی ناهنجاری های جنسی خاص خود را ایجاد می نمایند. شایع ترین علت بروز این سندرم ، جدا نشدن کروموزوم های پروی در هنگام سیناپس مناطق اتوزومی کاذب است. علل یگر نقایص جدا نشدن کروموزومی در میوز مادری (II,I) و تقسیم نادرست میتوز و ایجاد یک فرد موزائیک است. افراد موزائیک فنوتیپ های کاملاً متغیری رانشان می دهند. فنوتیپ بیمار به صورت قد، بلند لاغری و اندام های بلند، کم کاری جنسی بعد از بلوغ عدم رشد بیضه ها و ایجاد صفات ثانویه جنسی، عقیمی و گاهی ژنیکوماستی بروز می کند. این بیماران اغلب از نظر اجتماعی منزوی و نامتعادل هستند، IQ پائینتری دارند، در تحصیل بعلت مشکلات یادگیری مخصوصاً در خواندن موفقیت کمی دارند.
